第四章　生物由来医療機器等製造業者等の製造所における製造管理及び品質管理
（特定生物由来医療機器等製造業者等の製造所における業務運営基盤）
第七十三条　法第二条第十項に規定する特定生物由来製品たる医療機器（以下「特定生物由来医療機器」という。）、法第四十三条第二項の規定により厚生労働大臣の指定した医療機器及び細胞組織医療機器（以下「特定生物由来医療機器等」という。）に係る製品の製造業者等（以下「特定生物由来医療機器等製造業者等」という。）は、業務運営基盤として第二十四条第一項及び第二項並びに第四十四条第三項に規定するもののほか、次に掲げる要件を満たさなければならない。
一　製品の製造に必要な蒸留水等を供給する設備は、異物又は微生物による蒸留水等の汚染を防止するために必要な構造であること。
二　作業所は、次に定めるところに適合するものであること。
イ　作業室又は作業管理区域は、製造工程に応じ、清浄の程度を維持管理できる構造及び設備を有すること。
ロ　洗浄後の容器の乾燥作業又は滅菌作業を行う作業室は専用であること。ただし、洗浄後の容器が汚染されるおそれがない場合においては、この限りではない。
ハ　他から明確に区分された室に、次に掲げる設備を設けること。ただし、製品の種類、製造方法等により、当該製品の製造に必要がないと認められる設備を除く。
（1）微生物の貯蔵設備
（2）製造又は試験検査に使用する動物で微生物接種後のものを管理する設備
（3）製造又は試験検査に使用する動物を処理する設備
（4）微生物を培地等に移植する設備
（5）微生物を培養する設備
（6）培養した微生物の採取、不活化、殺菌等を行う設備
（7）製造又は試験検査に使用した器具器械等について消毒を行う設備
ニ　ハ（2）から（4）まで及び（6）に掲げる設備を有する室の天井、壁及び床の表面は、洗浄及び消毒を行うことができる構造のものであること。
ホ　ハ（4）及び（6）に掲げる設備を有する室は、次に定めるところに適合するものであること。
（1）無菌室であること。ただし、当該作業室内に、製品の種類、製造方法等により支障なく無菌的そうさを行うことができる機能を有する設備を設ける場合においては、この限りではない。
（2）（1）の無菌室は、専用の前室を附置し、通常当該前室を通じてのみ作業室内に出入りできるような構造のものとし、かつ、その前室の出入口が屋外に直接面していないものであること。
三　細胞組織医療機器に係る製品の作業所は、次に定めるところに適合するものであること。
イ　材料の受入、加工処理、製品の保管等を行う区域は、細胞組織医療機器に係る製品の製造を行う他の区域から区分されていること。
ロ　材料の受け入れ、加工処理、製品の保管等を行う区域は、これらを行うために必要な構造及び設備を有すること。
四　人の血液又は血漿を材料とする製品の製造を行う区域は、他の区域から明確に区別されており、かつ、当該製造を行うための専用の設備及び器具を有していること。ただし、ウイルスを不活化又は除去する工程以降の製造工程にあっては、この限りではない。
【0330001】
７３．第７３条（生物由来医療機器等製造業者等の製造所における業務運営基盤）関係
（１） 第３号及び第４号の規定は、細胞組織医療機器に係る製品を製造するに当たって、細胞若しくは組織由来又は製造工程中の感染症等の伝播による危険性を排除し、不適切な製造、取扱いによる品質及び安全性の問題の発生を防止することを目的としており、原料の受入れ、加工処理、製品の保管等を行う区域につき、他の区域からの区分、必要な構造及び設備を要求していること。
（２） 第３号に規定する「加工」とは、疾病の治療や組織の修復又は再建を目的として、細胞又は組織の人為的増殖、細胞又は組織の活性化を目的とした薬剤処理、生物学的特性改変、遺伝子工学的改変、非細胞又は非組織成分とのハイブリッド化、カプセル化等を施すことをいうこと。

（製造管理及び品質管理に係る文書）
第七十四条　生物由来医療機器等製造業者等は、生物由来医療機器等に係る製品を製造する場合においては、製品ごとに、次に掲げる事項について記載した製品標準書を製造所ごとに作成しなければならない。
一　構成部品等として使用する人、動物、植物又は微生物から得られた物に係る名称、本質及び性状並びに成分及びその含有量その他の規格
二　製造又は試験検査に使用する動物（ドナー動物を含む。以下「使用動物」という。）の規格（飼育管理の方法を含む。）
三　その他所要の事項
【0330001】
７４．第７４条関係（製造管理及び品質管理に関する文書）
（１）生物由来医療機器等に係る製品の製品標準書は、第６条第２項及び第３項に規定する内容に加えて、この条に規定する事項を記載すること。

（工程管理）
第七十五条　生物由来医療機器等製造業者等は、生物由来医療機器等に係る製品を製造する場合においては、前条の業務のほか、製品標準書及び手順書に基づき、次に掲げる生物由来医療機器等に係る製品の工程管理に係る業務を適切に管理しなければならない。
一　次に掲げる業務を、業務の内容に応じてあらかじめ指定した者に行わせること。
イ　製造工程において、材料若しくは製品を不活化する場合又は材料若しくは製品に含まれる微生物を不活化し、若しくは除去する場合においては、当該不活化又は除去が行われていない材料又は製品による汚染を防止するために必要な措置をとること。
ロ　製造工程において、発酵等の生物化学的な技術を用いる場合においては、温度、水素イオン指数等の製造工程の管理に必要な事項について、継続的に測定を行うこと。
ハ　製造工程において、カラムクロマトグラフ装置等を用いる場合においては、微生物等による当該装置の汚染を防止するために必要な措置をとるとともに、必要に応じエンドトキシンの測定を行うこと。
ニ　製造工程において、培養槽中に連続的に培地を供給し、かつ、連続的に培養液を排出させる培養方式を用いる場合においては、培養期間中の当該培養槽における培養条件を維持するために必要な措置をとること。
ホ　次に掲げる場合においては、バリデーションを行うとともに、その記録を作成し、これを保管すること。
（1）当該製造所において新たに生物由来医療機器等に係る製品の製造を開始する場合
（2）製造手順等に生物由来医療機器等に係る製品の品質に大きな影響を及ぼす変更がある場合
（3）その他生物由来医療機器等に係る製品の製造管理及び品質管理を適切に行うために必要と認められる場合
ヘ　製造作業に従事する者以外の者の作業所への立ち入りをできる限り制限すること。
ト　次に定めるところにより、職員の衛生管理を行うこと。
（1）現に作業が行われている清浄区域又は無菌区域への職員の立ち入りをできる限り制限すること。
（2）製造作業に従事する職員を、使用動物（その製造工程において現に使用されているものを除く。）の管理に係る作業に従事させないこと。
チ　次に定めるところにより、清浄区域又は無菌区域で作業する職員の衛生管理を行うこと。
（1）製造作業に従事する者に、消毒された作業衣、作業用はき物、作業帽及び作業マスクを着用させること。
（2）職員が材料又は製品を微生物により汚染するおそれのある疾病にかかっていないことを確認するために、職員に対し、六月を超えない期間ごとに健康診断を行うこと。
（3）職員が材料又は製品を微生物等により汚染するおそれのある健康状態（皮膚若しくは毛髪の感染症若しくは風邪にかかっている場合、負傷している場合又は下痢若しくは原因不明の発熱等の症状を呈している場合を含む。以下同じ。）にある場合においては、申告を行わせること。
リ　使用動物（製造に使用するものに限る。以下この号において同じ。）を常時適正な管理の下に飼育するとともに、その使用にあたっては、健康観察を行うことにより、伝染病にかかっている動物その他使用に適していない動物を使用することのないようにすること。
ヌ　微生物により汚染されたすべての物品（製造の過程において汚染されたものに限る。）及び使用動物の死体を、保健衛生上の支障が生ずるおそれのないように処置すること。
ル　製造に使用する微生物の株の取扱について、次に掲げる事項に係る記録を作成し、これを保管すること。
（1）微生物の名称及び容器ごとに付された番号
（2）譲受けの年月日並びに相手方の氏名及び住所（法人にあっては、名称及び所在地）
（3）生物学的性状及びその検査年月日
（4）継代培養の状況
ヲ　生物由来医療機器の製造に使用する生物（植物を除く。）に由来する原料又は材料（以下「生物由来原料」という。）については、当該生物由来原料が当該製品の製品標準書に照らして適切なものであることを確認し、その結果に係る記録を作成し、これを保管すること。
ワ　生物由来医療機器の製造に使用する生物由来原料については、厚生労働大臣の定めるところにより、記録しなければならないとされている事項を自ら保管し、又は当該生物由来原料の原材料を採取する業者等（以下「原材料採取業者等」という。）との間で取り決めを締結することにより、当該原材料採取業者等において適切に保管すること。
二　前号ホ、ヲ及びワの記録を、ロットごとに作成し、これを保管すること。

2　生物由来医療機器等製造業者等は、細胞組織医療機器に係る製品を製造する場合においては、前項の業務のほか、製品標準書及び手順書に基づき、次に掲げる細胞組織医療機器に係る製品の工程管理に関する業務を適切に管理しなければならない。
一　次に掲げる業務を、業務の内容に応じてあらかじめ指定した者に行わせること。
イ　異なるドナー又はドナー動物から採取した細胞又は組織を取り扱う場合においては、当該細胞又は組織の混同及び交叉汚染を防止するために必要な措置を採ること。
ロ　原料又は材料となる細胞又は組織について、受入時に、次に掲げる事項に係る記録により、当該製品の製品標準書に照らして適切なものであることを確認し、その結果に係る記録を作成すること。
（1）当該細胞又は組織を採取した施設
（2）当該細胞又は組織を採取した年月日
（3）当該細胞又は組織が人に由来するものである場合においては、ドナースクリーニング（ドナーについて、問診、検査等による診断を行い、細胞組織医療機器に係る製品の材料となる細胞又は組織を提供するにつき十分な適格性を有するかどうかを判断することをいう。）のためのドナーの問診、検査等による診断の状況
（4）当該細胞又は組織が動物に係るものである場合においては、ドナー動物の受入の状況並びにドナースクリーニング（ドナーについて、問診、検査等による診断を行い、細胞組織医療機器に係る製品の材料となる細胞又は組織を提供するにつき十分な適格性を有するかどうかを判断することをいう。）のためのドナー動物の試験検査及び飼育管理の状況
（5）当該細胞又は組織を採取する作業の経過
（6）（1）から（5）までに掲げるもののほか、細胞組織医療機器に係る製品の品質の確保に関し必要な事項
ハ　材料となる細胞又は組織をドナー動物から採取する場合においては、採取の過程における微生物等の汚染を防止するために必要な措置をとり、当該措置の記録を作成すること。
ニ　職員が次のいずれかに該当する場合においては、当該職員を清浄区域又は無菌区域における作業に従事させないこと。
（1）材料又は製品を微生物等により汚染するおそれのある健康状態にある場合
（2）細胞又は組織の採取又は加工の直前に細胞又は組織を汚染するおそれのある微生物を取り扱っている場合
ホ　製品について、製品ごとに、出荷先施設名、出荷日及びロットを把握し、その記録を作成すること。
ヘ　配送について、製品の品質の確保のために必要な措置をとり、当該措置の記録を作成すること。
ト　ドナー動物の受入後の飼育管理に係る記録を作成すること。
二　前号ロ、ハ、ヘ及びトの記録にあってはロットごとに、同号ホの記録にあってはロットごとに作成し、これを保管すること。

3　生物由来医療機器等製造業者等は、前二項の記録を、製造に使用した生物由来原料に係る記録から当該生物由来原料を使用して製造された製品に係る記録かでの一連のものを適切に確認できるように保管しなければならない。
【0330001】
７５．第７５条（工程管理）関係
（１）第１項第１号トの「職員の衛生管理」とは、職員が微生物等により製品等を汚染することを防止することを目的とするものであること。
（２）第２項第１号の規定は、細胞又は組織の取り違えや細菌、真菌、ウイルス等の伝播の危険性を避けるために、製造工程において複数のドナーからの細胞又は組織を同一室内で同時期に取り扱ったり、交叉さ
汚染を引き起こすような保管方法をとらないこととすることを趣旨とするものであり、ドナー又はドナー動物ごとに細胞又は組織及び製品を管理する必要があるものであること。
（３）第２項第１号ロ（１）の「当該細胞又は組織を採取した施設」は、人の細胞又は組織を採取した医療施設若しくは動物の細胞又は組織を採取した施設を指すものであること。
（４）第２項第１号ロ（３）に規定する、ドナーとして細胞又は組織を提供するにつき「適格性を有する」とは、「生物由来原料基準」の「第３ 人由来製品原料総則」の「１ 人細胞組織製品原料基準」等の規定に照らして、原料となる条件を満たしていることをいうこと。
（５）第２項第１号ロ（４）に規定する、ドナー動物として細胞又は組織を提供するにつき「適格性を有する」とは、「生物由来原料基準」の「第４ 動物由来製品原料総則」の「２ 動物細胞組織製品原料基準」の規定に照らして、原料となる条件を満たしていることをいうこと。
（６）第２項第１号ロ（５）に規定する「当該細胞又は組織を採取する作業の経過」は、細胞又は組織を採取する作業の経過に関する記録及び採取作業において微生物等に汚染されていない旨が確認できるものであること。
（７）第２項第１号ロ（６）に規定する「細胞組織医療機器に係る製品の品質の確保に関し必要な事項」とは、製造に使用する試薬に関する試験検査結果等を指すこと。
（８）第２項第１号ハに規定する「採取の過程における微生物等の汚染を防止するために必要な処置を採り、当該措置の記録を作成」とは、必要に応じて感染症に関する最新の知見に照らして適切な検査が行われ、微生物等に汚染されていない旨が確認できるものであること。
（９）第２項第１号ホの規定は、患者等に有害事象が起きた場合及び製品に問題が生じた場合において安全性確保上必要な情報を得るために、製品ごとに出荷施設名、出荷日及びロットを把握させるものであること。
（１０） 第２項第１号ヘに規定する「配送について、製品の品質の確保のために必要な措置」とは、配送時の配送方法及び温度管理を含む配送時の条件（温度管理を含む。）が適切に実施されることをいうものであること。
（１１） 第２項第１号トに規定する「ドナー動物の受入れ後の飼育管理に係る記録」とは、ドナー動物の個体識別管理、異常の有無の観察、異常動物の隔離及び衛生管理等に関する記録をいうこと。

（試験検査）
第七十六条　生物由来医療機器等製造業者等は、生物由来医療機器等に係る製品を製造する場合においては、前条の業務のほか、製品標準書及び手順書に基づき、次に掲げる生物由来医療機器等に係る製品の試験検査に係る業務を適切に管理しなければならない。
一　検体の混同及び交叉汚染を防止するために、検体を適切な識別表示により区分すること。
二　品質管理上重要であり、かつ、最終製品では実施することができない試験検査については、製造工程の適切な段階で実施すること。
三　使用動物（試験検査に使用するものに限る。以下この号において同じ。）を常時適正な管理の下に飼育するとともに、その使用にあたっては、健康観察を行うことにより、伝染病にかかっている動物その他使用に適していない動物を使用することのないようにすること。
四　微生物により汚染されたすべての物品（試験検査の過程において汚染されたものに限る。）及び使用動物の死体を、保健衛生上の支障が生ずるおそれのないように処置すること。
五　試験検査に使用する微生物の株の取扱について、次に掲げる事項に係る記録を作成し、これを保管すること。
イ　微生物の名称及び容器ごとに付された番号
ロ　譲受けの年月日並びに相手方の氏名及び住所（法人にあっては、名称及び所在地）
ハ　生物学的性状及びその検査年月日
ニ　継代培養の状況
六　法第二条第十項の特定生物由来医療機器等に係る製品について、ロットごとに（ロットを校正しない特定生物由来医療機器に係る製品にあっては、その製造に使用した生物由来原料について、当該製品の製造番号又は当該生物由来原料のロットごとに）所定の試験検査に必要な量の二倍以上の量を参考品として製造された日から適切な期間（当該製品に係る医療機器が特定生物由来医療機器である場合においては、その有効期間に十年を加算した期間）適切な保管条件の下で保管しなければならない。ただし、ロットを校正しない特定生物由来医療機器に係る製品であって原材料採取業者等との間で当該原材料採取業者等が参考品を当該期間保管することを取り決めているもの又は特定生物由来医療機器以外のロットを構成しない医療機器に係る製品については、この限りでなく、また、ロットを構成する特定生物由来医療機器等に係る製品にあっては、三年（当該医療機器に関して有効期間の記載が義務づけられている場合であって、その有効期間に一年を加算した期間が三年より長い場合においては、当該有効期間に一年を加算した期間）を経過した後は、当該製品の製造に使用された生物由来原料の保管をもって製品の保管に代えることができる。

2　生物由来医療機器等製造業者等は、細胞組織医療機器に係る製品を製造する場合においては、前項の業務のほか、製品標準書及び手順書に基づき、次の各号に掲げる細胞組織医療機器に係る製品の試験検査に係る業務を適切に管理しなければならない。
一　ドナー動物の受入時及び受け入れ後の試験検査を行うことその他必要な業務を、業務の内容に応じてあらかじめ指定した者に行わせること。
二　前号の業務に係る記録を作成し、これを保管すること。
3　生物由来医療機器等製造業者等は、前二項の記録を、製造に使用した生物由来原料に係る記録から当該生物由来原料を使用して製造された製品に係る記録までの一連のものを適切に確認できるように保管しなければならない。
【0330001】
７６．第７６条（試験検査）関係
（１） 第１項第６号に規定する「適切な期間」は、製品ごとに安全性の確認上必要な期間保存することとすることを趣旨とするものであること。

（教育訓練）
第七十七条　生物由来医療機器等製造業者等は、生物由来医療機器等に係る製品を製造する場合においては、別に規定する業務のほか、手順書に基づき、次に掲げる業務を行わなければならない。
一　生物由来医療機器等に係る製品の製造又は試験検査に従事する職員に対して、微生物学、医学及び獣医学等に係る教育訓練を実施すること。
二　無菌区域及び病原性を持つ微生物を取り扱う区域等での作業に従事する職員に対して、微生物による汚染を防止するために必要な措置に係る教育訓練を実施すること。
【0330001】
７７．第７７条（教育訓練）関係
（１）「教育訓練」とは、理論的教育と実地訓練からなるものであること。

（文書及び記録の管理）
第七十八条　生物由来医療機器等製造業者等は、この章に規定する文書又はその写しを少なくとも一部、当該文書の廃止の日から次の各号に掲げる期間（ただし、教育訓練に係るものにあっては五年間）保管しなければならない。ただし、製品の製造又は試験検査に用いた文書については、少なくとも次項に規定する当該製品に係る記録の保管の間において当該文書が利用出来るよう保管することで足りる。
一　特定生物由来医療機器又は人の血液を原材料（製造に使用する原材料又は材料（製造工程において使用されるものを含む。以下同じ。）の由来となるものをいう。以下同じ。）として製造される生物由来医療機器に係る製品にあっては、有効期間に三十年を加算した期間
二　生物由来医療機器（前号に掲げるものを除く。）又は細胞組織医療機器（前号に掲げるものを除く。）に係る製品にあっては、有効期間に十年を加算した期間

2　生物由来医療機器等製造業者等は、この章に規定する記録を、作成の日から前項第一号又は第二号に掲げる期間（ただし、教育訓練に係るものにあっては五年間）保管しなければならない。
【0330001】
７８．第７８条（文書及び記録の管理）関係
（１）第１項第２号及び第２項の規定は、従前と同様に、生物由来医療機器等が、遅発性感染症の感染等の危険性を否定し得ないことから、安全性の確保上必要な情報を得るために、少なくとも有効期間に１０年を加算した期間、関連の文書及び記録を保存することとしたものであること。

（記録の管理の特例）
第七十九条　生物由来医療機器等製造業者等は、この章に規定にかかわらず、厚生労働大臣が指定する生物由来医療機器に係る製品にあっては、この章に規定する記録を、厚生労働大臣が指定する期間、保管しなければならない。ただし、原材料採取業者等との間で取り決めを締結することにより、当該原材料採取業者等において当該期間適切に保管することとする場合においては、この限りでない。
【0330001】
７９．第７９条（記録の保管の特例）関係
（１） 生物由来医療機器に係る製品の記録に関する特別な要求事項について規定したこと。
（２） 「厚生労働大臣が指定する生物由来医療機器」については、今後、必要に応じ別途指定されるものであること。